mRNA ist in das Lexikon aufgenommen worden

Dec 08, 2023

3. August 2023

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von Bruce Goldman, Stanford University

Manchmal entschuldigt sich die Katastrophe mit einem Trostpreis. Der Zweite Weltkrieg brachte uns Penicillin. Zählen wir also unseren Segen.

Die COVID-19-Pandemie, mit der wir immer noch nicht klarkommen, hat unseren Arbeitsvokabular erweitert und dem öffentlichen Lexikon neue, wenn auch zugegebenermaßen meist düstere Wörter und Konzepte beschert. (Beispiele: Spike-Protein, Intubation, N95, Antigen-Schnelltest.) Wir werden unsere Rede vielleicht nicht mit diesen Begriffen überfluten, aber wir sind jetzt zumindest einigermaßen vertraut mit ihnen.

Last but not least taucht, wie die Hoffnung, die aus der Büchse der Pandora mutig emporsteigt, ein exotisches kleines Akronym auf: mRNA. Einst nur Biologiestudenten bekannt, ist mRNA – besser bekannt als Boten-RNA – dank einer völlig neuen Art von Impfstoff in die Wortliste der Gesellschaft aufgenommen worden.

Selten hat die Impfstoffentwicklung die Geschwindigkeit des Abblätterns der Farbe übertroffen. Aber mRNA-Impfstoffe wurden durch Operation Warp Speed, ein 2020 ins Leben gerufenes Bundesprogramm, mit dem Ziel, die Entwicklung eines Impfstoffs zu beschleunigen, der die schwersten Symptome von COVID-19 abwehren könnte, kommerziell nutzbar gemacht.

Seit dem Erhalt einer Notfallgenehmigung durch die Food and Drug Administration im Dezember 2020 wurden allein in den Vereinigten Staaten viele Hundert Millionen mRNA-basierter COVID-19-Impfstoffdosen in die Arme der Menschen geschossen. Sie haben die auf herkömmliche Weise hergestellten COVID-19-Impfstoffe in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit erreicht oder sogar übertroffen. Und sie können einfach und schnell entwickelt oder geändert werden. Heute entwickeln Wissenschaftler mRNA-Impfstoffe gegen alle Arten anderer Infektionskrankheiten sowie gegen Krebs.

Es gibt gute Gründe dafür, dass mRNA ein überlegenes Material für viele Impfstoffe sein könnte, insbesondere wenn Krankheitserreger immer wieder neue Stämme entwickeln. Doch um das volle Potenzial von mRNA auszuschöpfen, müssen einige nicht zu vernachlässigende Herausforderungen angegangen werden, mit denen sich Forscher der Stanford University befassen. Darunter: wie man mehr aus der Dosis herausholt, wie man diese Dosis nur dorthin schickt, wo sie hin soll und wie man sicherstellt, dass sie dort bleibt, wenn sie dort angekommen ist.

Das plötzliche Auftauchen eines neuen Impfstofftyps hat zu Bedenken geführt, die von unecht bis unbestreitbar reichen. Beispielsweise können die Impfungen Nebenwirkungen haben – ein Problem, das möglicherweise viel damit zu tun hat, wie die mRNA derzeit verabreicht wird und mit dem sich die Forscher, wie wir sehen werden, befassen.

Die größte Quelle der Skepsis gegenüber mRNA-Impfstoffen liegt laut der Vakzinologin Bali Pulendran, Ph.D., der Violetta L. Horton-Professorin und Professorin für Mikrobiologie und Immunologie, nicht in der Biologie, sondern in unserer eigenen Psychologie – insbesondere einer amorphen, freien -schwebende Angst vor dem Unbekannten.

„Der menschliche Geist lehnt jede neue Idee ab, so wie der Körper ein transplantiertes Organ ablehnt“, sagte er.

Sofern man keine Zelle ist, ist die Herstellung von Proteinen eine knifflige Angelegenheit. So wie unterschiedliche kulinarische Kreationen sehr unterschiedliche Rezepte erfordern – Kochgefäße, Zeitpunkt, Mischmethoden und Ofentemperaturen – hat jedes Protein seine eigenen besonderen Herstellungsspezifikationen. Dies stellt eine Hürde für die schnelle Produktion herkömmlicher Impfstoffe dar, deren Schlüsselbestandteile bestimmte Proteine ​​sind.

Allerdings ist die Herstellung von Proteinen für Zellen einfach. Es ist, was sie tun. Der Zellkern, in dem sich unser Genom befindet, lässt keines der rund 22.000 Gene, die er umschließt, den Raum verlassen. Aber diese aus DNA bestehenden Gene können in Form kleinerer RNA-Stränge kopiert werden, einer DNA-Doppelgängersubstanz, die den Zellkern verlassen kann.

Die Aufgabe jedes mRNA-Moleküls besteht darin, das genetische Rezept für das von ihm kodierte Protein (daher das „m“ für „Messenger“) zum Zytoplasma zu transportieren – dem gesamten Zellgebiet außerhalb des Zellkerns. Dort tummeln sich zahlreiche molekulare Maschinen – Proteindruckmaschinen, sogenannte Ribosomen. Ribosomen können jedes mRNA-Rezept lesen und im Handumdrehen eine Charge des angegebenen Proteins zubereiten. Dabei handelt es sich um gut geölte Maschinen, die durch Äonen der Evolution verfeinert wurden.

Der Erfolg der mRNA-Technologie liegt in der Auslagerung der schweren Arbeit der Proteinherstellung an die ultimativen Proteinfabriken: unsere eigenen Zellen, die jeweils Millionen von Ribosomen beherbergen können.

Da Biotechnologen schnell Eimer mit mRNA-Molekülen synthetisieren können, die jedes gewünschte Protein spezifizieren, ist dies eine vernünftige Strategie zur schnellen Entwicklung eines Impfstoffs. (Die meisten Impfstoffe bestehen aus Proteinen von Krankheitserregern oder Teilen dieser Proteine. Der Kontakt mit ihnen trainiert das Immunsystem, einen Angriff auf diesen Krankheitserreger zu starten.)

Bußgeld. Die Herstellung von mRNA ist also ein Kinderspiel. Doch es erfordert Einfallsreichtum, es zu den richtigen Zellen und, sobald es drin ist, zu den Ribosomen zu bringen – der Schlüssel zu großem Schutz mit minimalen Nebenwirkungen. Schießen Sie einfach nackte mRNA in die Venen einer Person und sie wird schnell von Enzymen im Blut oder Gewebe zerkaut. Es ist sehr empfindlich. Und mRNA kann nicht mühelos durch die schützenden Außenmembranen der Zellen flitzen.

Sie benötigen ein Lieferfahrzeug.

Die COVID-19-mRNA-Impfstoffe wurden über Arbeitspferde-Lieferwagen namens Lipid-Nanopartikel in unsere Zellen transportiert (Lipid ist ein wissenschaftlicher Begriff für „fettes Zeug“). Lipid-Nanopartikel oder LNPs sind glorifizierte Fettkügelchen.

„Ein LNP ist ein grober Versuch, das zu tun, was ein Virus beruflich macht“, sagte Bob Waymouth, Ph.D., Professor für Chemie an der Stanford University. „Viren sind wirklich gut darin, in Zellen einzudringen und sich dort zu vermehren.“

Ein Lipid-Nanopartikel ist eine Kugel aus vier Inhaltsstoffen mit einem Durchmesser von etwa 100–200 Nanometern (zufälligerweise so groß wie das Virus, das COVID-19 verursacht). Zwei Inhaltsstoffe stabilisieren die chemische Zusammensetzung des Lipid-Nanopartikels. Ein Drittel verhindert die Verklumpung von Lipid-Nanopartikeln, zu der Fettklumpen neigen. Die vierte, entscheidende Zutat ist eine Ansammlung linearer Fettmoleküle, die entlang ihrer Länge eine im Allgemeinen positive elektrische Ladung tragen.

Ein mRNA-Strang ist entlang seiner Länge negativ geladen. Und wie wir alle wissen, ziehen sich Gegensätze an, insbesondere in der Elektronik. Die beiden haften also zusammen und verankern die mRNA im Lipid-Nanopartikel. Ein einzelnes Lipid-Nanopartikel kann mehrere mRNA-Moleküle umhüllen.

Lipid-Nanopartikel sind so formuliert, dass sie ihre mRNA-Fracht sicher in Zellen transportieren und dort freisetzen. Dadurch können die mRNA-Moleküle in das Zytoplasma eindringen und auf die darin befindlichen Ribosomen klettern. In der Praxis produzieren jedoch nur etwa 10 % der mRNA, die durch Lipid-Nanopartikel in eine Zelle geschmuggelt wird, jemals Proteine.

„LNPs haben ein Problem damit, loszulassen“, sagte Waymouth.

Ein weiteres Problem: Die meisten Lipid-Nanopartikel gelangen gar nicht erst in die gewünschten Zellen. Nach der Injektion tendieren Lipid-Nanopartikel dazu, sich in Richtung bestimmter Organe und Zelltypen zu bewegen. Nach der intravenösen Injektion sich selbst überlassen, begibt sich die überwiegende Mehrheit auf die Leber – super, wenn man versucht, Leberzellen mit Medikamenten zu behandeln. (Unternehmen auf der ganzen Welt arbeiten an mRNA-basierten Medikamenten, die für diesen Zweck entwickelt wurden, sagte Waymouth.)

Ansonsten nicht so toll.

COVID-19-Impfungen werden natürlich in Muskelgewebe injiziert, nicht in Venen. Trotzdem landet ein Teil der mRNA aus Lipid-Nanopartikeln in der Leber, wie Tierversuche zeigen. Es gelangt mehr in die Muskelzellen. Kleinere Mengen landen an anderen Orten, was laut Waymouth einige der Nebenwirkungen der Impfstoffe verursachen könnte.

Glücklicherweise erreicht eine beträchtliche Menge davon die Wächterzellen des Immunsystems an vorderster Front, die im Muskelgewebe oder in nahegelegenen Lymphknoten hängen. Diese Immunzellen sind ideale Impfziele. Sie verschlingen Lipid-Nanopartikel, folgen den Anweisungen der aufgenommenen mRNA und stellen Proteine ​​her, die sie in kleine Stücke zerhacken und auf ihren Oberflächen präsentieren, damit andere Immunzellen sie als Fremdmaterial erkennen können – ein wichtiger Schritt, um eine koordinierte Immunantwort in Gang zu bringen.

Lipid-Nanopartikel sind an sich nicht übermäßig giftig, verursachen jedoch einige Entzündungen und stehen im Verdacht, für einige der häufigeren Nebenwirkungen des COVID-19-Impfstoffs verantwortlich zu sein, wie etwa schmerzende Arme, Fieber und Rötungen.

Einige Nebenwirkungen sind besorgniserregender – zum Beispiel Myokarditis, ein seltenes entzündungsbedingtes Herzproblem, an dem vor allem junge Männer und heranwachsende Jungen leiden. Ob das Entzündungspotenzial von Lipid-Nanopartikeln und ihre Tendenz, sich zu lösen, zu einigen dieser weniger häufig beobachteten, aber besorgniserregenden, mit der COVID-19-Impfung verbundenen Symptome beitragen könnten, ist eine offene Frage. (Die Erkrankung an COVID-19 selbst birgt ein höheres Myokarditis-Risiko.)

Man kann davon ausgehen, dass das Risiko von Nebenwirkungen sinken könnte, wenn biomedizinische Wissenschaftler mRNA gezielt in Zellen oder Organe und nirgendwo sonst lenken könnten. Unbestreitbar ist, dass weniger Impfstoff injiziert werden müsste. Wenn weniger verschwendet wird, bleibt mehr übrig. Dies ist eine Überlegung wert, wenn Sie versuchen, die gesamte Weltbevölkerung oder einen Großteil davon auf einmal zu impfen.

Möglicherweise gibt es eine Möglichkeit, genau das zu tun. Neuere, effizientere und gezieltere Methoden zur Verpackung von mRNA könnten einen starken Schub für ihren erweiterten Einsatz bei der Behandlung von Erkrankungen über COVID-19 hinaus darstellen.

Waymouth und der Chemieprofessor Paul Wender, Ph.D., arbeiten seit mehr als einem Jahrzehnt gemeinsam an vereinfachten, effizienteren mRNA-Abgabevehikeln. Diese Fahrzeuge werden als ladungsverändernde freisetzbare Transporter oder CARTs bezeichnet.

CARTs (beschrieben in einem Artikel vom Januar 2017 in den Proceedings of National Academy of Sciences) sind kleine Kugeln, die etwa die gleiche Größe wie Lipid-Nanopartikel haben. Aber CARTs sind keine bloßen Fettkügelchen. Sie bestehen größtenteils aus einer einzigen fadenförmigen Substanz, die teils fett- und teils proteinartig ist. Wie bei Lipid-Nanopartikeln sind Moleküle dieser Substanz positiv geladen, sodass sie an der negativ geladenen mRNA hängen bleiben können.

Eine Feinabstimmung des Aufbaus von CARTs – beispielsweise durch den Austausch eines Bausteintyps gegen einen anderen – kann ihre Position im Körper radikal verändern. Auf eine Art zubereitet und intravenös injiziert, steuern sie fast alle auf die Milz zu, ein Organ voller Immunzellen, die darauf warten, jeden Krankheitserreger anzugreifen, der ihnen in den Weg kommt. Das ist ein Pluspunkt für jeden Wissenschaftler, der nach einer neuen Möglichkeit sucht, wirksame Impfstoffe bereitzustellen.

Nur ein wenig anders aufgebaut, greifen CARTs hauptsächlich auf die Lunge zu.

„Wohin sie gehen, hängt davon ab, woraus sie bestehen“, sagte Wender, der mit Waymouth an weiteren Variationen arbeitet, die die Liste der vorgesehenen Ziele im Körper erweitern könnten. Diese Liste könnte beispielsweise für die Entwicklung einer Gentherapie nützlich sein, die die Produktion eines bestimmten Proteins in einem einzelnen Organ oder Zelltyp anregen soll.

Wenn CARTs intramuskulär verabreicht werden (zumindest bei Mäusen), bleiben sie meist an der Injektionsstelle hängen, bis lokale Immunzellen sie entdecken und aufnehmen. Oder noch besser: Die CARTs steuern einen nahegelegenen Lymphknoten an, wo sie von Immunzellen aufgesaugt werden und eine Reaktion auslösen.

Einmal in einer Zelle, ob immun oder nicht, wartet ein WARENKORB nicht lange, bis sich seine Räder lösen. Es fällt buchstäblich auseinander. Kurz nachdem sie in eine Zelle eingedrungen sind, verlieren ihre hybriden Fett-/Protein-ähnlichen Trägermoleküle ihre positive Ladung, lösen die Ladung, die sie festhielten – mRNA-Stränge – und zerfallen in winzige Stücke.

„Wir haben sie so entworfen“, sagte Waymouth.

Das übergeordnete Ergebnis, so Wender, sei, dass „das mRNA-Molekül praktisch immer pünktlich freigesetzt wird“. Mit anderen Worten: Die CARTs geben ihre mRNA-Fracht am richtigen Ort und in gutem Zustand ab, und das ist das Rezept für die erfolgreiche Lieferung jedes Medikaments oder Impfstoffs.

Zerlegt sind die Teile von CARTs ungiftig, ebenso wie intakte CARTs. Tatsächlich sind CARTs nicht immunogen, was bedeutet, dass Sie tatsächlich immunstimulierende Verstärkungen hinzufügen müssen, um die Immunantwort anzukurbeln.

Waymouth weist darauf hin, dass die inerte Natur von CARTs sie potenziell abstimmbar macht. „Dies könnte es uns ermöglichen, die bestimmte Immunantwort einzustellen, die wir auslösen möchten“, sagte er. „Es immunologisch inert zu halten“, fügte er hinzu, „würde verhindern, dass mehrere Injektionen im Laufe der Zeit eine unerwünschte Entzündungsreaktion auslösen.“

Im Jahr 2021 führten Wender, Waymouth, Professor für Onkologie Ronald Levy, MD, und Kollegen eine Studie durch, um diese Idee zu testen, deren Ergebnisse in ACS Central Science veröffentlicht wurden. Auf mRNA-gefüllte CARTs luden sie einen zusätzlichen Abschnitt genetischen Codes. Diese bei Viren übliche Strecke macht intrazelluläre Rezeptoren auf das Vorhandensein von Mikroben in einer Zelle aufmerksam. Sein Einschluss steigerte die Immunantwort auf das mRNA-kodierte Protein bei Mäusen erheblich – ein vielversprechendes Zeichen für die zukünftige Impfstoffentwicklung.

Levy, der weithin für seine Innovationen in der Krebsimmuntherapie bekannt ist, begann vor einem halben Jahrzehnt mit Waymouth und Wender zusammenzuarbeiten. In einer 2019 in Cancer Research veröffentlichten Mausstudie injizierten sie eine von CART gezeichnete Kombination von mRNA-Schnipseln direkt in einen Tumor. Bei den drei Schnipseln handelte es sich um Rezepte für drei bekannte immunstimulierende Substanzen.

Die Forscher beobachteten eine starke Immunantwort nicht nur auf den Tumor, dem sie die immunstimulierende mRNA injiziert hatten – ein nicht völlig unerwartetes Ergebnis –, sondern auch auf einen separaten, ähnlichen Tumor an anderer Stelle im Körper, was darauf hindeutet, dass diese Methode eines Tages erfolgreich sein könnte Anwendung bei der Beseitigung von Metastasen bei einem Krebspatienten.

Ein herkömmliches, selbst hergestelltes mRNA-Molekül überdauert in einer Zelle nicht lange. Es ist nicht für die Ewigkeit gebaut. Andernfalls würde eine Zelle weiterhin Proteine ​​ausschütten, nachdem sie nicht mehr benötigt wurden. Enzyme in den Zellen verhindern dies, indem sie die Enden eines mRNA-Moleküls Stück für Stück abbeißen, als würden sie ein Stück Trockenfleisch zerkleinern.

Aber ein RNA-Molekül, dessen Enden zu einem Ring verbunden sind, ist für diese Kau- und Kauenzyme unempfindlich.

Auf der Suche nach einer größeren Dosis arbeiteten Waymouth und Wender mit dem Professor für Dermatologie und Genetik Howard Chang, MD, Ph.D. zusammen, einem Weltexperten für die Erforschung und Nutzung zirkulärer RNAs oder circRNAs. Dabei handelt es sich, wie der Name schon sagt, um einzelne RNA-Moleküle, die Kopf an Schwanz verbunden sind und über eingebaute Eintrittsstellen verfügen, an denen sich Ribosomen – die Proteindruckpressen der Zellen – festhalten können. Sobald sie sich die mRNA geschnappt haben, können sie reichlich und länger Proteine ​​ausspucken. (Stellen Sie sich ein einzelnes mRNA-Molekül vor, das sich wie eine Vinylscheibe auf einem Plattenteller dreht.)

Ein Artikel von Chang, Wender und anderen Forschern, der im April 2022 online in Nature Biotechnology veröffentlicht wurde, zeigte, dass sie circRNA zusammenbasteln können, die länger stärker bleibt. Es widersteht dem Abbau auf dem Weg zu den Zellen, produziert zahlreiche Kopien des Proteins, für das es kodiert, und bleibt in den Zellen länger, bevor es abgebaut wird.

„In unserer eigenen Arbeit überlebt lineare mRNA typischerweise etwa 24 Stunden lang in einer Zelle“, sagte Wender. „Nach 48 Stunden ist es weg.“ Die Studie von Nature Biotechnology zeigte jedoch, dass bei Mäusen die auf CARTs verabreichte circRNA in den Zellen, in die sie eingedrungen war, länger als sieben Tage anhielt. Ein einzelnes Molekül davon könnte also viel mehr des gewünschten Proteins produzieren, als wenn es kurzlebiger wäre.

CARTs müssen noch in strengen klinischen Studien am Menschen getestet werden. Bis dahin dürfte es noch ein paar Jahre dauern – obwohl, wie wir bei COVID-19 gesehen haben, der wahrgenommene Bedarf die Behandlung erheblich beschleunigen kann.

„CircRNAs können auch in Lipid-Nanopartikeln verpackt und abgegeben werden“, bemerkte Chang, Professor für Krebsforschung in Virginia und DK Ludwig. Einige Unternehmen, die circRNA-Medikamente entwickeln, nutzen Lipid-Nanopartikel als Transportmittel, sagte er.

Ob durch Lipid-Nanopartikel, durch CARTs oder durch eine noch nicht aufkommende bahnbrechende Technologie bereitgestellt, mRNA wird bei der Impfstoffentwicklung eine immer wichtigere Rolle spielen.

COVID-19 war der Startschuss für die mRNA-Impfstofftechnologie. Kann dieselbe Plattform mRNA-Impfstoffe versenden, die gegen so ziemlich jeden Mikroorganismus Ihrer Wahl gerichtet sind, während die Welt das Schlimmste der Pandemie überwunden hat? Pulendran, der Impfarzt, antwortet mit einem klaren Ja.

„Jeder Impfstoff, den Sie sich vorstellen können, die mRNA-Vorreiterunternehmen arbeiten daran“, sagte Pulendran, der sich mit BioNTech, Moderna und Pfizer beraten hat, drei Unternehmen, die eng mit der Technologie verbunden sind. „Ihre Weltanschauung ist, dass die mRNA-Technologie alle bisherigen ersetzen wird. Die Zukunft für mRNA-Impfstoffe ist äußerst rosig.“

Pulendran wies auf einige Kritikpunkte hin, die an den mRNA-basierten COVID-19-Impfstoffen geäußert wurden. „Sie waren sehr gut darin, schwere Erkrankungen, Krankenhausaufenthalte und Todesfälle zu verhindern“, sagte er. „Bisher waren sie nicht so gut darin, Infektionen über lange Zeiträume hinweg zu verhindern – insbesondere angesichts immer neuerer Virusvarianten – und sie waren nicht gut darin, die Übertragung zu verhindern.“

Aber die Übertragung sei ein Problem, das allen Atemwegsinfektionen gemeinsam sei, sagte er. Es ist schwierig, eine Infektion der Nase und des Rachens mit jedem Impfstoff vollständig zu verhindern, da die Zellen dieser nach außen gerichteten Hohlräume ständig der Luft – und damit den Mikroben – ausgesetzt sind, die wir einatmen.

„Für mich besteht das wichtigste Ziel eines Impfstoffs darin, schwere oder sogar mittelschwere Erkrankungen zu verhindern“, sagte Pulendran. „Eine leichte COVID-„Erkältung“ kann uns sogar helfen, indem sie unser Immunsystem auf Trab hält.“ Andererseits könnten sich mRNA-Impfstoffe, die Verabreichungssysteme nutzen, die auf die schleimsekretierenden Schleimhäute unserer Atemwege und unseres Darms abzielen, bei der dauerhaften Vorbeugung von Infektionen als wirksamer erweisen, sagte er.

War die Technologie, die diejenigen rettete, die am anfälligsten für die Verwüstung durch SARS-CoV-2 – das Virus, das COVID-19 verursacht – gefährdet war, ein One-Hit-Wonder, oder war es ein Füllhorn, das Schutz vor mikrobiellen Bedrohungen aller Art bot? Wir werden sehen.

Und es wird nicht lange dauern. Derzeit laufen klinische Tests für mRNA-basierte Impfstoffe gegen Influenza, HIV, Zytomegalievirus, Dengue-Fieber, Tollwut und mehrere andere Viren sowie gegen Malaria, Tuberkulose und andere nicht-virale Mikroben. Moderna reicht bei der FDA seinen mRNA-basierten Impfstoff gegen das Respiratory-Syncytial-Virus zur Zulassung ein. Moderna und Merck arbeiten gemeinsam an einem personalisierten Hautkrebsimpfstoff mit mRNA, der sich derzeit in klinischen Studien befindet.

Dies sind alles bekannte, wenn auch ungebetene Krankheiten. Was die Menschheit am meisten fürchten sollte – und wogegen die Plug-and-Play-mRNA-Impfstofftechnologie die tapferste und schnellste Verteidigung zu bieten verspricht – sind die nächsten unbekannten Monster, die über den Hügel auf uns zukommen, wie sie in Science-Fiction-Filmen immer dargestellt werden Riesen, sind aber eigentlich mikroskopisch klein.